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采用 GC/MSD 系統(tǒng)分析壓力定量吸入 氣霧劑 (pMDI) 中的可萃取化合物

藥品生產(chǎn)企業(yè)的監(jiān)管預(yù)期是對(duì)生產(chǎn)過(guò)程中醫(yī)療器械中可能存在的可浸出物和可萃取物進(jìn)行安全性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。 可萃取物是指可以從藥品包裝材料組分中萃取出的化學(xué)物質(zhì)， 這些物質(zhì)在最壞的高溫環(huán)境下會(huì)浸入或被溶劑萃取至類(lèi)似的藥物產(chǎn)品中。 可浸出物是包裝材料中可滲入藥品的化學(xué)物質(zhì)。 可浸出物通常屬于可萃取物中的一部分， 在包裝材料與藥物發(fā)生相互作用時(shí)還可能形成新的化合物。 化合物轉(zhuǎn)移將涉及到可萃取物與可浸出物之間的關(guān)聯(lián)。 可萃取物決定了可能的化合物轉(zhuǎn)移， 而可浸出物則決定了實(shí)際的化合物轉(zhuǎn)移。 如果鑒定出了可浸出物， 那就有必要向美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局 (FDA) 和毒理學(xué)安全指南咨詢(xún)可接受含量。 可浸出物/可萃取物的來(lái)源包括塑料和彈性體組件、 標(biāo)簽中的油墨和粘合劑、生產(chǎn)過(guò)程中產(chǎn)生的殘留雜質(zhì)以及加工、 儲(chǔ)存和滅菌過(guò)程中產(chǎn)生的降解產(chǎn)物 [1,2]。行業(yè)指南和工作組為給藥系統(tǒng)和醫(yī)療器械中可萃取物/可浸出物的測(cè)試分析提供了依據(jù)。 產(chǎn)品質(zhì)量研究學(xué)會(huì) (PQRI) 是專(zhuān)為建立可萃取物/可浸出物分析法規(guī)指導(dǎo)而設(shè)立的領(lǐng)導(dǎo)工作組。 PQRI 也受到了 FDA 的認(rèn)可， 并已發(fā)布了一份包含經(jīng)口和鼻吸入藥品 (OINDP)安全閾值的推薦文件。 其他一些關(guān)于可萃取物和可浸出物測(cè)試的指 南 和 評(píng) 估 包 括 USP<661>、 USP<1663>、 USP<1664>、USP<1665> 中的章節(jié)以及國(guó)際組織 EP 3.2.2.1 和 EP 3.2.8 中的法規(guī)。

本應(yīng)用簡(jiǎn)報(bào)的目的并不在于提供安全性影響或毒理學(xué)信息。近期由 Dennis Jenke [3]、 PQRI 工作組 [4,5] 以及可萃取物/可浸

出物安全信息交流 (ELSIE) 組發(fā)布的文章中已經(jīng)解決了這些問(wèn)題 [6]。壓力定量吸入氣霧劑 (pMDI) 是一種屬于高風(fēng)險(xiǎn)類(lèi)別的給藥裝置（表 1） 。 吸入氣霧劑/溶液劑與給藥途徑高度相關(guān)。 通過(guò)患者自行吸入， pMDI 以霧化藥物混懸液的短脈沖形式精確釋放一定藥量直達(dá)肺部以治療哮喘和呼吸道疾病。pMDI 中的彈性體、 塑料和金屬組件因密切接觸而能夠使化合物浸入 API 制劑中。 最有可能與 API/推進(jìn)劑發(fā)生相互作用的組件包括： 罐體（金屬） 、 噴嘴杯（塑料） 、 兩個(gè)墊片（橡膠） 、 計(jì)量閥

（塑料） 、 O 形圈（橡膠） 、 閥桿（塑料） 、 彈簧（金屬） 和致動(dòng)器噴嘴（塑料）（圖 1） 。 API 制劑儲(chǔ)存在罐體中， 其中噴嘴杯在重力作用下達(dá)到足夠的精確劑量。 當(dāng)患者按壓罐體時(shí)， 計(jì)量閥將精確劑量的藥物通過(guò)閥桿輸送至致動(dòng)器噴嘴。 橡膠組件（墊片和 O 形圈） 緊貼在閥桿周?chē)�以避免閥處于關(guān)閉位置時(shí) API 制劑發(fā)生滲漏。噴霧口將 API 制劑導(dǎo)入患者肺部（1B） 。pMDI 的彈性體組件被看作是可萃取物的主要來(lái)源。 橡膠密封墊可由于與推進(jìn)劑相溶而發(fā)生膨脹。 七氟烷烴 (HFA) 推進(jìn)劑已經(jīng)被鑒定為傳統(tǒng)劑氯氟烴 (CFC) 推進(jìn)劑的合適替代物， 后者與平流層臭氧耗竭有關(guān)。 HPA 推進(jìn)劑與配制 API 制劑必需的表面活性劑之間不相溶。 因此， 表面活性劑和乙醇（助溶劑） 通常配合使用以增大溶解性。 然而， 乙醇會(huì)導(dǎo)致彈性體膨脹、 增加墊片材料的可萃取物含量并影響閥桿和墊片間的潤(rùn)滑劑含量。 相關(guān)人員正在努力研發(fā) HFA 推進(jìn)劑的新配方并制造可萃取物/可浸出物含量更低的閥。
本應(yīng)用簡(jiǎn)報(bào)重點(diǎn)介紹利用兩套 GC/MS 系統(tǒng)鑒定過(guò)期 pMDI 設(shè)備中的揮發(fā)性和半揮發(fā)性可萃取化合物。 文中采用了兩種分析類(lèi)型：頂空進(jìn)樣和大體積液體進(jìn)樣。 采用強(qiáng)萃取條件研究塑料和橡膠組件， 目的在于對(duì)化學(xué)添加劑進(jìn)行定量測(cè)定而非對(duì)藥品可浸出物特性進(jìn)行模擬。 采用不同溶劑和高溫對(duì) pMDI 組件中的化合物進(jìn)行萃取 。